Adaptation is a continuous process between the genes of a particular species and its environment. Although a couple of weeks are long enough to adapt to some environmental changes, sometimes several generations are needed to adapt. Rapid and sustained environmental changes, however, exceed the adaptation capacity of species and cause gene-environment discordance. Genomes of individuals, who live at the beginning of such discordance, are adapted to the previous environment and therefore physiological mechanisms of the organism are influenced by this novel circumstance. The disrupted interaction between individual and environment appears as diseases, increased morbidity, and mortality in the phenotype. Diseases of civilizations which are the reflections of gene-environment discordance tend to accumulate into several main groups such as metabolic (e.g., cardiovascular, diabetes, hypertension, obesity and metabolic syndrome), reproductive (male and female infertility), neurodegenerative (e.g., Alzheimer, dementia) and some psychiatric disorders (e.g., major depression, bipolar disorders). In spite of the fact that the pathophysiology of many neuropsychiatric disorders are not well known, since symptoms including sleep and appetite problems, fatigue, loss of libido and concentration as well as metabolic disorders may coexist, it is considered that neuropsychiatric disorders may have a complex neurobiological basis. Some scientists have referred to this situation as a “neuropsychiatric syndrome” or “type II metabolic syndrome”. Data obtained from metabolic syndrome studies may be adapted to type II metabolic syndrome to clarify the biological basis of the disease. As seen in metabolic syndrome, the neuropsychiatric syndrome may also develop in a broken physiological infrastructure. Some of the disrupted physiological mechanisms shown in metabolic syndrome may be summarized as the mismanaged autonomic nervous system (ANS), reduced central and peripheral GABA production, and epigenetic perturbations which have recently become very popular. ANS dysregulation is closely related to recent treatment modalities such as vagal nerve stimulation (VNS) and light therapy (LT). Both modalities are based on the re-regulation of an already dysregulated autonomic rhythm. Secretion of melatonin from the pineal gland is one of the effective mechanisms in the regulation of ANS. Since melatonin is only used for the treatment of jet-lag and sleep problems, the range of treatment indications with melatonin has remained limited for years. Nevertheless, central effects of melatonin play an important role in the treatment of depression and similar disorders. Therefore, melatonin has been recently used to treat neuropsychiatric syndrome. Moreover, a severe familial tendency in neuropsychiatric disorders has long been recognised. Even so, no genetic defects (e.g., mutation, deletion and insertion) have been found to explain the familial tendency. Therefore, it was hypothesized that epigenetic inheritance rather than genetic mechanisms may have a role in the pathogenesis of disease and it was proved that epigenetic disruptions play crucial roles in the pathogenesis of neuropsychiatric syndrome. Melatonin, as an impressive epigenetic regulator may have potential in the treatment of some neuropsychiatric disorders. Articles used for current review were published between 1977 and 2008 and obtained from Pubmed database by using keywords including melatonin, agomelatine, autonomic nervous system, and depression. The purpose of this paper is to find out whether there is a gene-environment discordance in the pathogenesis of neuropsychiatric disorders and to discuss the role of ANS and melatonin in these circumstances.
Nöropsikiyatrik hastalıklara fizyolojik yaklaşım; otonom sinir sistemi ve melatoninin rolü
Adaptasyon, bir türün genetik yükü ile onun çevresi arasında süregelen bir süreçtir. Çevresel değişimlere uyum için bazen birkaç hafta yeterli iken adaptasyon için pekçok neslin geçmesi gerekir. Çevresel kalıcı ve hızlı değişimler, canlıların uyum yeteneklerini zorlar ve gen-çevre uyumsuzluğuna yol açar. Bu uyumsuzluğun başladığı dönemde yaşayan bireylerin genetik yükleri, değişimden önceki çevreye uyumludur ve bu nedenle organizmanın fizyolojik çalışma prensipleri bu durumdan etkilenir. Bireyin çevre ile etkileşimindeki bozukluk, hastalık, artmış morbidite ve mortalite olarak fenotipe yansır. Gen-çevre uyumsuzluğunun fenotipik yansımaları olan medeniyet hastalıkları birkaç ana grupta toplanma eğilimi gösterir; bu gruplar metabolik (ör. Kardiyovasküler hastalıklar, diyabet, hipertansiyon, obezite ve metabolik sendrom), reprodüktif (erkek ve kadın tipi infertilite), nörodejeneratif (Alzheimer, demans vb.) ve bazı psikiyatrik (major depresyon, bipolar bozukluklar vb.) hastalıklar olarak ifade edilebilir. Pek çok nöropsikiyatrik hastalığın patofizyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte, uyku ve iştah bozuklukları, yorgunluk, libido ve konsantrasyon kaybı gibi belirtiler ile metabolik hastalıkların sık görülmesi, hastalığın kompleks bir nörobiyolojik temelinin olabileceğini düşündürmüştür. Bazı araştırmacılar bu durumu “nöropsikiyatrik sendrom” ya da “tip II metabolik sendrom” olarak tanımlamayı önermişlerdir. Metabolik sendrom çalışmalarından elde edilen bazı veriler, tip II metabolik sendroma uyarlanarak hastalı- ğın biyolojik temelleri aydınlatılabilir. Metabolik sendromda bozulduğu gösterilen temel fizyolojik mekanizmalar otonom sinir sistemi (OSS)’nin işleyişinin bozulması, santral ve periferal GABA üretiminin azalması ve son dönemde büyük yankı uyandıran epigenetik bozukluklar olarak özetlenebilir. OSS’nin işleyişinin bozulması son yıllarda ortaya çıkan vagal sinir uyarısı (VSU) ve ışık tedavisi (IT) gibi yeni yöntemlerle yakından ilişkilidir. Bu iki tedavi yöntemi gerçekte bozulmuş olan otonom ritmin yeniden düzenlenmesi esasına dayanır. OSS ritminde önemli yer tutan bir başka düzenleme ise pineal bezden melatonin salgılanmasıdır. Melatoninin uykusuzluk veya jet-lag gibi sorunların tedavisinde kullanılması endikasyon alanını uzun süre kısıtlamıştır; ancak melatoninin santral etkileri depresyon ve benzeri hastalıkların tedavisinde de önemli yer tutmaktadır. Bu anlamda melatonin son dönemde nöropsikiyatrik sendromun tedavisinde de kullanım alanı bulmuştur. Ayrıca nöropsikiyatrik hastalıklardaki güçlü ailesel yatkınlık uzun zamandır bilinmektedir. Buna rağmen özellikle depresif hastalarda bu geçişi açıklayacak genetik defektler (mutasyon, delesyon, insersiyon vb.) bulunamamıştır. Bu durum, güçlü ailesel yatkınlığın genetik değil “epigenetik” geçişle olabileceği tezini ortaya çıkarmış ve gerçekten de nöropsikiyatrik sendromun patogenezinde epigenetik bozulmaların büyük rol oynadığı gösterilmiştir. Potansiyel bir epigenetik düzenleyici olan melatonin, bu yönüyle de bazı nöropsikiyatrik hastalıklarda tedavi edici potansiyele sahip olabilir. Bu gözden geçirme yazısında yararlanılan makaleler pubmed veri tabanından 1977-2008 yılları arasında yayınlanan makalelerden, melatonin, agomelatin, otonom sinir sistemi, depresyon gibi anahtar kelimeler taranarak elde edilmiştir. Bu makalenin amacı, özellikle depresif hastalıklar başta olmak üzere bazı nöropsikiyatrik hastalıkların patofizyolojisinde benzer bir gen-çevre uyumsuzluğunun olup olmadığını ve bu hastalıkların patofizyolojisinde OSS ve melatoninin rolünü tartışmaktır.