Effects of catechol-O-methyltransferase enzyme Val158Met polymorphism on cognitive functions in schizophrenic patients

Objective: Catechol-O-Methyltransferase (COMT) enzyme plays an important role in dopamine metabolism. Three different genotypes have been defined, one resulting from a valine (val)→methionine (met) amino acid change due to a guanine→adenine nucleotide change at codon 108/158 of the COMT gene, while the other two genotypes are formed by alleles containing val (heat-resistant, high activity) and met (heat-sensitive, low activity). This functional polymorphism in the COMT gene causes an alteration in the enzyme activity, where the enzyme activity is reduced 4 times in genotypes related to low enzyme activity. In schizophrenic patients, alterations in the amounts and efficiency of dopamine are known to be related to the clinical symptoms and cognitive functions. This study aimed to investigate the effects of COMT Val158Met functional polymorphisms on clinical symptoms, executive functions related to prefrontal functions, and attention and verbal memory in schizophrenic patients.

Method: Schizophrenic patients in remission, who were followed up at the Psychosis Clinics of Pamukkale University Faculty of Medicine, Department of Psychiatry between the years of 2007- 2009, were included in the study. The Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), the Scale for Assessment of Positive Symptoms (SAPS), and theScale for Assessment of Negative Symptoms (SANS), were used to evaluate the patients. Neuropsychological evaluation included the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) for executive functions, the Verbal Memory Processes Test (VMPT) for verbal memory and the Stroop Test (ST) for attention tasks. COMT enzyme Val158Met polymorphisms were defined from the isolated DNA of the patients by Polymerase Chain Reaction (PCR) and Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP) analysis, as defined in literature.

Results: A total of 42 patients (16 female, 26 male) were included in the study. The patients were grouped into high-level enzyme activity (Val/Val) and low-level enzyme activity (Val/Met and Met/ Met) groups, according to their COMT Val158Met functional polymorphisms, and statistical analysis was carried out accordingly. Patients with Val/Val polymorphism had lower SANS scores, while the number of conceptual level responses, the percentage of conceptual level responses, and the failure to maintenance set scores at WCST were lower compared to those with the met allele. No difference was determined between the two groups in the scores on the SAPS and BPRS, and on the performance of the Stroop Test and the VPMT.

Conclusion: We measured lower levels of negative symptoms in patients with high enzyme activity compared to those with low enzyme activity. There was no difference in executive functions assessed with the WCST in scores related to perseveration, while the patients with high enzyme activity presented a better performance in the fields related to working memory. Although the small subject number of the study represents a serious limitation, these results suggest that COMT Val158Met polymorphism has a limited effect on clinical symptoms and executive functions, but no effect on attention level and memory in schizophrenia.

Katekol-O-metiltransferaz geni Val158Met polimorfizminin şizofreni hastalarındaki bilişsel işlevlere etkileri

Amaç: Katekol-OMetiltransferaz (COMT) enzimi dopamin metabolizmasında önemli rol oynamaktadır. COMT geni 108/158 kodonunda guanin?adenin nükleotid değişimi sonucu oluşan, valin (val)?metionin (met) aminoasit değişimine bağlı olarak ortaya çıkan, val içeren (ısıya dayanıklı yüksek aktiviteli) ve met içeren (ısıya dayanıksız düşük aktiviteli) allellerin oluşturduğu üç genotip tanımlanmıştır (Val/Val, Val/Met, Met/Met). COMT genindeki bu fonksiyonel polimorfizm enzim aktivitesinin değişmesine neden olmakta, düşük enzim aktiviteli genotiplerde enzim aktivitesi yaklaşık 4 kat azalmaktadır. Şizofreni hastalarında, dopamin miktarındaki ve etkinliğindeki değişimlerin klinik belirtiler ve bilişsel işlevlerle ilişkili olduğu bilinmektedir. Bu çalışmada, şizofreni hastalarında COMT Val/Met fonksiyonel polimorfizmlerinin klinik belirtiler, prefrontal işlevlerle bağlantılı olan yürütücü işlevler, dikkat ve sözel bellek süreçleri üzerindeki etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır.

Yöntem: Çalışmaya remisyon dönemindeki şizofreni hastaları alınmıştır. Hastalara Kısa Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği (BPRS), Pozitif Belirtileri Değerlendirme Ölçeği (SAPS) ve Negatif Belirtileri Değerlendirme Ölçeği (SANS) uygulanmıştır. Nöropsikolojik değerlendirmede, yürütücü işlevler Wisconsin kart eşleme testi (WKET), dikkat Stroop Testi, bellek ise Sözel Bellek Süreçleri Testi (SBST) ile değerlendirilmiştir. Hastaların periferik kanlarından elde edilen DNA’lardan COMT enzim Val/Met polimorfizmleri, literatürde bildirildiği şekliyle PCR (polimeraz zincir reaksiyonu) ve RFLP (restriksiyon parça uzunluk polimorfizmi) analizleri ile tanımlanmıştır.

Bulgular: Çalışmaya 16 kadın ve 26 erkek olmak üzere 42 hasta katılmıştır. Hastalar, sahip oldukları COMT Val/Met fonksiyonel polimorfizmlerine göre, yüksek enzim aktiviteli (Val/Val) ve düşük enzim aktiviteli (Val/Met ve Met/Met) olmak üzere gruplandırılmış ve istatistiksel analizler buna göre yapılmıştır. Val/Val polimorfizmine sahip hastaların met alleli taşıyıcılarına göre SANS puanlarının düşük olduğu, WKET’de kavramsal düzey tepki sayısının, kavramsal düzey tepki yüzdesinin, kurulumu sürdürmede başarısızlık puanlarının yüksek olduğu tespit edilmiştir. İki grup arasında SAPS puanları, BPRS puanları, Stroop Testi ve SBST performansları açısından farklılık saptanmamıştır.

Sonuç: Çalışmamızda, yüksek enzim aktivitesine sahip hastaların düşük enzim aktiviteli gruba göre negatif belirti düzeylerinin daha düşük olduğu, WKET ile değerlendirilen yürütücü işlevlerde perseverasyonla ilgili puanlarda bir farklılık olmadığı, ancak çalışma belleği ile ilişkili alanlarda daha iyi performans gösterdikleri tespit edilmiştir. Hasta sayısının az olması çalışmamızın önemli bir sınırlılığı olmakla birlikte, sonuçlarımız COMT Val/Met polimorfizminin klinik belirtiler ve yürütücü işlevlerde sınırlı bir etkisinin olduğunu, dikkat ve bellek süreçlerini etkilemediğini düşündürmektedir.