Association of adult attention deficit hyperactivity disorder with dopamine transporter gene, dopamine D3 receptor, and dopamine D4 receptor gene polymorphisms

Objective: Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a developmental disorder which is characterized by inattention, impulsiveness, and hyperactivity. The etiology of ADHD is not completely understood, but it is well known that the disorder has a moderate to high genetic component, with an estimated heritability of 76%. Polymorphic variants in several genes involved in regulation of the dopamine and related neurotransmitter pathways have been reported to be associated with ADHD. In this research we aimed to investigate the relationship between adult ADHD and DAT1 (dopamine transporter), DRD4 (dopamine D4 receptor), DRD3 (dopamine D3 receptor) gene polymorphisms.

Method: Our study comprised unrelated 79 subjects who met DSM-IV criteria for adult ADHD and 75 controls and all were living in Denizli. All of the patients were evaluated with Wender-Utah Rating Scale and Adult ADD/ADHD DSM IVBased Diagnostic Screening and Rating Scale. With written informed consent, a blood sample was drawn from each subject individual. Venous blood samples were collected in ethylene diamine tetra acetic acid (EDTA) containing tubes. DNA was extracted from whole blood and genetic analyses were performed as described in the literature by using Polymerase Chain Reaction method. SSPSS 15.0 for Windows was used for statistical analyses.

Results: Twenty-three of ADHD patients were defined as predominantly inattentive type, 22 of ADHD patients were defined as predominantly hyperactive-impulsive, and the rest of them were defined as combined type ADHD. 10/10 and 9/10 repeats were most relevant genotypes in both study and control group for DAT1 VNTR (variable number of tandem repeat) polymorphism. 4/4 and 4/7 repeats were mostly found in both study and control groups for DRD4 7- repeat allele gene polymorphism. Ser/Ser polymorphism was the most relevant genotype in both study and control group for DRD3 Ser9Gly gene polymorphism. DAT1 VNTR, DRD3 Ser9Gly, and DRD4 7- repeat allele gene polymorphisms were not associated with ADHD. These gene polymorphisms were also not associated with subtypes of ADHD.

Conclusions: We couldn’t detect any association between DAT1 VNTR, DRD3 Ser9Gly, and DRD4 7- repeat allele gene polymorphisms and adult ADHD. Ethnicity and sample size are important factors at case control type genetic studies. European studies mostly reported an association between polymorphism of these genes and ADHD, but majority of Middle Eastern and Asian studies didn’t report such an association between these genes and ADHD. Multi centered future studies using genome wide scan and variable tandem repeat techniques with larger samples would be helpful for understanding the role of dopaminergic system at ADHD genetics.

Erişkin dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu ile dopamin taşıyıcısı gen, dopamin D3 reseptörü ve dopamin D4 reseptörü gen polimorfizimleri arasındaki ilişki

Amaç: Dikkat eksikliği hiperakitivite bozukluğu (DEHB), dikkatsizlik, dürtüsellik ve hiperaktivite ile karakterize gelişimsel bir bozukluktur. DEHB etiyolojisi tam olarak anlaşılamamış olmakla birlikte %76’ya varan kalıtsallık oranı ile orta-yüksek genetik geçiş gösterdiği bilinen bir hastalıktır. Dopaminin düzenlenmesinde yer alan çok sayıda genin polimorfik varyantlarının DEHB ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Bu araştırmada biz DAT1 (dopamin taşıyıcısı), DRD4 (dopamin D4 reseptör), DRD3 (dopamin D3 reseptör) genlerinde görülen genetik polimorfizmler ile erişkin tip DEHB arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık.

Yöntemler: Çalışmamız DSM-IV’e göre erişkin DEHB tanısı konmuş 79 hasta ve 75 kontrolden oluşmaktaydı, çalışma ve kontrol grubunun tamamı Denizli yerleşimliydi. Bütün hastalar Wender Utah Derecelendirme ve DSM-IV’e Dayalı Erişkin DEHB Tanı ve Değerlendirme ölçekleri ile değerlendirildi. Hastalardan yazılı onam alındıktan sonra çalışmaya tüm katılanlardan kan örneği alındı. Alınan venöz kanlar etilen diamin tetra asetik asit (EDTA) ihtiva eden tüplerde toplandı. DNA tam kan hücrelerinden izole edildikten sonra, polimerize zincir reaksiyonu kullanılarak literatürde tarif edildiği şekildi genetik analizler yapıldı. İstatistiksel analizler için SPSS 15,0 paket programı kullanıldı.

Bulgular: DEHB alt gruplarına bakıldığında 79 DEHB hastasının 23’ü “dikkatsizliğin ön planda olduğu tip”, 22’si “hiperaktivite ve dürtüselliğin ön planda olduğu tip”, 34’ü “’bileşik tip” tanısı almıştı. 10/10 ve 9/10 tekrarları DAT1 VNTR (tekrar eden tandem değişkeni sayısı) için hem çalışma grubunda hem de kontrol grubunda en sık rastlanan genotiplerdi. DRD4 7 tekrar allel gen polimorfizmi için ise çalışma ve kontrol grubunun her ikisinde de en sık olarak 4/4 ve 4/7 tekrarları bulunmaktaydı. Ser/Ser polimorfizmi ise DRD3 ser9Gly polimorfizmi için çalışma ve kontol grubunda en sık yer alan genotipti. DAT1 VNTR, DRD4 7 tekrar ve DRD3 Ser9Gly polimorfizmleri ile DEHB arasında ise bir ilişki yoktu. Hasta ve kontrol grupları arasında bahsi geçen her üç polimorfizm ile Erişikin tip DEHB tanısı ve alt gruplar arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır.

Sonuçlar: Biz DAT1 VNTR, DRD4 7 tekrar ve DRD3 Ser9Gly polimorfizmleri ile erişkin tip DEHB arasında bir ilişki tespit edemedik. Olgu kontrol tipi genetik çalışmalarda etnik farklılık ve örneklem büyüklüğü önemli bir faktördür. Avrupa çalışmalarının çoğunluğunda bu genler ile erişkin DEHB gelişimi arasında bir ilişki gösterilmiş, buna karşın Ortadoğu ve Asya kökenli çalışmaların çoğunluğunda ise bir ilişki saptanamadığı bildirilmiştir. Gelecekte, büyük örnekleme sahip, tüm genomu tarama ve kopya sayısı değişikliklerini saptama tekniklerinin kullanıldığı, çok merkezli çalışmaların yapılması erişkin DEHB ile dopaminerjik sistem arasındaki ilişkiyi daha iyi anlamamıza yardımcı olacaktır.