_page-0001.jpg)
.png)
Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3), a member of the serine/threonine kinase family was first identified as an inhibitor of the metabolic enzyme glycogen synthase and is now accepted as a widely influential enzyme responsible for many intracellular regulatory mechanisms with over 50 known substrates characterized. There are two mammalian GSK-3 isoforms encoded by separate genes: GSK-3α and GSK3β with high structural homology. Both GSK-3α and GSK-3β are widely expressed in many tissues with the highest levels in the brain and their functions are generally considered to be indistinguishable. Unlike many other protein kinases, GSK-3 is constitutively dephosphorylated and active in resting cells. Phosphorylation of GSK-3 by other protein kinases such as PKA (Protein kinase A), AKT (Protein kinase B) and PKC (Protein kinase C) inhibits its activity. Today a growing body of evidence strongly suggests that increased GSK-3 activity is involved in the development of schizophrenia and mood disorders such as bipolar disorder, major depression and hyperactivity associated disorders. Thus, inhibition of overactive GSK-3 has become a promising target in the treatment of these psychiatric disorders. Herein we will briefly discuss the underlying mechanisms related to how GSK-3 is thought to participate in such diseases and will give examples of clinically important treatments that have a role in GSK-3 regulation.
Psikiyatrik hastalıklarda ortak bir mekanizma olarak GSK-3 aktivitesinin düzenlenmes
Serin/Treonin kinaz ailesinin üyelerinden bir kinaz olarak ilk kez glikojen sentaz’ı inhibe ettiği keşfedilen glikojen sentaz kinaz-3 (GSK-3), günümüzde bilinen 50’den fazla substratı ile birçok hücre içi düzenleyici mekanizmada görev alan geniş etki spektrumlu bir enzim olarak kabul edilmektedir. GSK-3’ün memelilerde GSK-3α ve GSK-3β olmak üzere yapısal olarak yüksek homoloji gösteren iki izoformu bulunmaktadır. Her iki izoform birçok dokuda yaygın dağılım göstermekle beraber, en yüksek oranda beyinde bulunmakta ve genellikle benzer fonksiyonlar göstermektedirler. Diğer protein kinazların aksine GSK-3 uyarılmamış hücrede yapısal olarak aktif yani defosforile halde bulur. Protein kinaz A (PKA), protein kinaz B (PKB;AKT) ve protein kinaz C (PKC) gibi diğer protein kinazlarla fosforilasyona uğrayarak olarak inaktive edilir. Günümüzde artmış GSK-3 aktivitesinin major depresyon, bipolar bozukluk, hiperaktivite bozuklukları gibi hastalıklar ve şizofreni oluşumunda rol oynayabileceğine ilişkin önemli bulgular mevcuttur. Bu nedenle söz konusu psikiyatrik hastalıklarda arttığı gösterilen GSK-3 aktivitesinin azaltılmasının tedavide umut verici bir yaklaşım olabileceği kabul edilebilir. Bu gözden geçirme çalışmasında yukarıda sözü edilen psikiyatrik hastalıkların oluşmasında görev alan GSK-3 aracılı mekanizmalara kısaca değinilerek GSK-3’ün aktivitesinin düzenlenmesinde rol oynadığı gösterilen klinikte kullanılan ilaçlara yer verilmiştir.