_page-0001.jpg)
.png)
The prevalence of depression has been shown to be increased with the presence of chronic inflammatory and/ or autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, type II diabetes mellitus and cardiovascular diseases. It has been well documented in the last decade that inflammation in the periphery could interact within the central nervous system. Once an inflammatory stimulus reaches the brain, microglial cells serve as fundamental sensory complements by playing an important role in neuroinflammation which is a necessary process required for brain development. However, the process itself, if excessive or prolonged, can turn into a pathological condition and become a causative factor of the disease, for example, in the case of chronic stress or depression. The association between high plasma levels of proinflammatory cytokines and depression has been shown by several clinical and experimental studies. In addition, current antidepressant therapies reduce high cytokine levels of depressive patients and antidepressant-like effects are observed with the use of immunosuppressant drugs acting on cytokine-mediated mechanisms. On the other hand, inflammatory cytokines are known to mediate the activity of the hypothalamic-pituitary axis (HPA) which is well known to be elevated in depression and stress, resulting in a further contribution to the inflammatory state. At present, approximately 30% of patients with depression do not respond to current antidepressant therapies. Thus, great efforts have been made in many studies to provide novel therapeutic approaches for depression. At this point, targeting initiator molecular mechanisms of cytokine-mediated inflammatory responses has become an intriguing approach for preventing the process before the production and release of these inflammatory mediators. Herein, we have aimed to draw attention to a novel aspect of the cytokine hypothesis of depression that may serve as a novel target mechanism and provide further understanding of the disease, namely NLRP3 inflammasome, a multiprotein complex formed in macrophage and microglia cells which is responsible for initiating the inflammatory responses mediated with IL-1β and IL-18.
Depresyon ve sitokin hipotezinde yeni ufuklar: ‘NLRP3 inflamazomu’
Depresyon prevalansının tip II diyabet, kardiyovasküler hastalıklar, otoimmün kaynaklı romatoid artrit, sistemik lupus eritamatozus gibi kronik inflamatuvar hastalıklar eşliğinde arttığı bilinmektedir. Geçtiğimiz on yıllık süreç içerisinde periferde oluşan inflamatuvar yanıtların santral sinir sistemini etkileyebileceği gösterilmiştir. İnflamatuvar bir uyaran beyine ulaştığında, mikroglia hücreleri sensör görevi görerek nöroinflamasyon sürecinin başlatırlar. Nöroinflamasyon normal şartlarda beynin gelişimi için gerekli bir süreç olmasına karşın kronik stres ya da depresyon tablosunda olduğu gibi uzun süreli veya şiddetli bir tetikleyici inflamatuvar faktör varlığında patolojik bir tabloya dönüşerek hastalık etkeni haline gelebilmektedir. Günümüzde klinik ve deneysel çok sayıda çalışma depresyon tablosu ile artmış proinflamatuvar sitokin seviyeleri arasındaki ilişkiye dikkat çekmektedir. Mevcut antidepresan tedaviler ile depresyon hastalarında yüksek seyreden söz konusu sitokin seviyelerinin azaldığı ve sitokin aracılı immün yanıtları baskılayan ajanlarla antidepresan benzeri etkiler elde edildiği gösterilmiştir. Diğer taraftan inflamatuvar sitokinlerin depresyon hastalarında arttığı bilinen hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) ekseninin aktivasyonunda rol oynayarak inflamasyon tablosunun daha da güçlenmesine yol açtıkları düşünülmektedir. Depresyon hastalarının yaklaşık %30’unun mevcut antidepresan tedavilere yanıt vermediğinin bilinmesi, günümüzde depresyonda yeni mekanizmal hedefler ve tedavi yaklaşımlarına yönelik çalışmaları beraberinde getirmektedir. Bu noktada sitokin-aracılı inflamatuvar yanıtları başlatan moleküler mekanizmaların araştırılması, sürece sitokinlerin üretim ve salınım aşamalarının öncesinde müdahale getirilebilmesi yönünden ilgi çekici bir konu niteliği taşımaktadır. Bu gözden geçirme çalışmasında, depresyonda sitokin hipotezine yeni bir bakış açısı kazandırabilmesi ve olası yeni tedavi hedeflerini gündeme getirebilmesi bakımından; IL-1β ve IL-18 aracılı inflamatuvar yanıtların başlamasında görev alan; makrofaj ve mikroglia hücrelerinde oluşum gösteren multiprotein kompleks yapısındaki NLRP3 inflamazomu ve ilişkili yolakların ele alınması amaçlanmıştır.